Tuberculose drogarresistente avança no Brasil

Os medicamentos mais recentes contra a tuberculose resistente, como a bedaquilina e a pretomanida, que começaram a chegar ao Sistema Único de Saúde (SUS) a partir de 2020, já enfrentam bactérias capazes de sobreviver a eles. Em 2023, pesquisadores do Instituto Adolfo Lutz (IAL), laboratório de referência estadual para o diagnóstico da doença, e do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) anunciaram os primeiros casos comprovados no Brasil de tuberculose extensivamente resistente, que não respondem aos principais medicamentos de primeira linha nem a parte dos mais novos. “Desde então, encontramos mais casos”, conta Lucilaine Ferrazoli, pesquisadora do Núcleo de Tuberculose e Micobacterioses do IAL.

O fenômeno não é exclusivo do Brasil. Uma revisão de 31 estudos publicada em 2025 na revista BMC Infectious Diseases estimou que 5,7% dos pacientes com tuberculose resistente a medicamentos já têm bactérias resistentes à bedaquilina. Na África do Sul, a proporção passou de 3,8% para 14% em poucos anos, segundo levantamento publicado em maio na ASM Case Reports.

O biólogo Marcio Vinicius Bertacine Dias, do ICB-USP, vê nesse cenário um descompasso conhecido. Desenvolver um novo antimicrobiano leva de 10 a 20 anos, mas a resistência pode surgir pouco depois de sua introdução. “Quando uma nova molécula chega, em três, quatro anos você já começa a ver casos de bactérias resistentes”, afirma o pesquisador, que integra o Centro de Pesquisa em Biologia de Bactérias e Bacteriófagos (CEPID B3), um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid) financiados pela FAPESP.

Uma bactéria que pode esperar

Causada pela bactéria Mycobacterium tuberculosis, a tuberculose é a doença infecciosa que mais mata no mundo quando se considera um único agente causador. Em 2024, 10,7 milhões de pessoas adoeceram e 1,23 milhão morreram, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS). O bacilo se espalha pelo ar, em partículas expelidas quando uma pessoa infectada tosse, espirra ou fala, e atinge principalmente os pulmões.

A OMS estima que cerca de um quarto da população mundial carregue a bactéria, mas que apenas 5% a 10% dos infectados adoeçam ao longo da vida. Nos demais, o sistema imune isola o bacilo em uma estrutura chamada granuloma, onde ele permanece praticamente inativo. É a chamada infecção latente. “Em uma estação de metrô, provavelmente você vai encontrar pessoas infectadas por micobactérias, mas elas não necessariamente têm tuberculose”, explica Dias. A bactéria pode voltar a se multiplicar anos depois, quando a imunidade diminui em razão de outra doença ou do uso de medicamentos imunossupressores.

No Brasil, foram registrados 84.368 novos casos em 2025, o equivalente a 39,5 por 100 mil habitantes, segundo boletim epidemiológico do Ministério da Saúde publicado em março. Em 2024, a doença matou 6.376 pessoas, o maior número da série histórica. O risco não é distribuído igualmente. Em comparação com a população geral, pessoas em situação de rua têm 54 vezes mais chance de desenvolver tuberculose; pessoas privadas de liberdade, 24 vezes; e pessoas vivendo com HIV, 23 vezes. Desnutrição, diabetes, tabagismo e consumo excessivo de álcool também aumentam o risco de a infecção latente evoluir para a doença.

Seis meses de remédio

Mesmo quando a bactéria é sensível a todos os medicamentos, o tratamento dura seis meses. Nos dois primeiros, são usados quatro antibióticos (rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol) e, nos quatro seguintes, dois. Uma das razões para essa duração é o envoltório da micobactéria, rico em ácidos graxos, que dificulta a entrada de antimicrobianos. Outra é a dormência. Mesmo na doença ativa, parte dos bacilos mantém o metabolismo quase parado e escapa da ação dos medicamentos, que atuam sobre células em atividade. Dias chama esse fenômeno de resistência fenotípica, que é temporária e não passa às bactérias descendentes.

“A resistência surge principalmente por mutações aleatórias no DNA da bactéria. O tratamento prolongado pode favorecer a seleção de bacilos resistentes, sobretudo quando o paciente interrompe a medicação ou toma os comprimidos de forma irregular. Nessas condições, as bactérias sensíveis são eliminadas, enquanto aquelas que apresentam mutações que reduzem a ação do medicamento sobrevivem e se multiplicam”, explica Dias.

Manter o tratamento por meses é especialmente difícil para pessoas em situação de vulnerabilidade. Entre aquelas em situação de rua que iniciaram o tratamento em 2024, 41,9% o abandonaram e apenas 28,5% se curaram, segundo o Ministério da Saúde. Para reduzir essas perdas, o SUS oferece o tratamento diretamente observado, no qual o paciente toma a medicação na unidade de saúde ou recebe a visita de um profissional.

“Se você não consegue barrar a resistência logo naquele paciente em que ela foi adquirida, vai começar a haver transmissão, e as pessoas poderão contrair a tuberculose já com uma bactéria resistente”, alerta a microbiologista Ana Marcia de Sá Guimarães, professora do ICB-USP.

Da rifampicina aos remédios novos

A resistência é classificada conforme os medicamentos que deixam de funcionar. A forma mais comum no Brasil é a resistente à rifampicina, principal fármaco do esquema básico. Quando a bactéria também resiste à isoniazida, a tuberculose é chamada de multirresistente. Se não responde ainda à qualquer fluoroquinolona, uma classe de antibióticos de segunda linha, é classificada como pré-extensivamente resistente (pré-XDR). Quando também há resistência à algum medicamento do grupo A (levofloxacino, moxifloxacino, bedaquilina e linezolida), a doença é considerada extensivamente resistente (XDR), segundo a definição adotada pela OMS em 2021.

A OMS estima que 390 mil pessoas tiveram tuberculose resistente à rifampicina ou multirresistente em 2024, e que 150 mil morreram, segundo o Relatório Global de Tuberculose 2025. Quase um quinto desses casos já era pré-XDR. No Brasil, foram registrados 1.145 casos de tuberculose resistente a medicamentos em 2025, ante 1.248 no ano anterior. Ferrazoli afirma que os números são baixos em comparação com os de países como Índia, Rússia e Peru, graças a um programa de controle bem estruturado. Para quem recebe o diagnóstico, porém, a situação é outra. Entre os pacientes com tuberculose resistente que iniciaram o tratamento em 2023, apenas 54,2% tiveram sucesso e 12,1% morreram.

Durante décadas, o tratamento desses casos durou de 18 a 24 meses e incluía medicamentos tóxicos, alguns administrados por injeção. A bedaquilina, aprovada nos Estados Unidos em 2012, foi o primeiro antibiótico de uma nova classe contra a tuberculose em décadas. No Brasil, foi incorporada ao SUS em 2020, seguida pela delamanida e, em 2023, pela pretomanida. Esses medicamentos possibilitaram o esquema BPaL, que combina bedaquilina, pretomanida e linezolida e reduz o tratamento para seis meses. Entre dezembro de 2024 e dezembro de 2025, 757 dos 923 pacientes elegíveis iniciaram esse esquema, segundo o Ministério da Saúde.

A rede que procura a resistência

Em São Paulo, a investigação da resistência depende de uma rede de laboratórios organizada em níveis. Na base estão os laboratórios próximos às unidades de saúde, que fazem a baciloscopia, exame que procura o bacilo ao microscópio, e o teste rápido molecular. O estado tem 70 aparelhos GeneXpert distribuídos em 45 laboratórios, segundo Ferrazoli. Realizado em um pequeno cartucho, o teste detecta o DNA da bactéria e mutações associadas à resistência à rifampicina. “Se houver uma resistência, automaticamente o médico já inicia o tratamento para a tuberculose resistente”, explica a pesquisadora.

No nível seguinte, cerca de 80 laboratórios cultivam a bactéria, entre eles as 12 unidades regionais do IAL. As culturas positivas seguem para o Núcleo de Tuberculose e Micobacterioses, no laboratório central do instituto, na capital, responsável pelos testes de sensibilidade aos medicamentos e pela identificação da espécie de micobactéria. Entre 2019 e 2021, o laboratório central examinou 13.635 isolados, um por paciente, segundo levantamento do instituto apresentado em 2024. Desses, 96,9% pertenciam ao complexo Mycobacterium tuberculosis. Os demais vinham de outras micobactérias, como as não tuberculosas, que também podem causar doenças, mas exigem tratamentos diferentes. Como não é possível testar todas as amostras, uma triagem prioriza pacientes com maior risco de resistência, como pessoas privadas de liberdade, imunossuprimidas ou em situação de rua.

O primeiro exame é molecular. Uma fita identifica as mutações mais conhecidas nos genes associados à resistência à rifampicina e à isoniazida. Se alguma alteração é detectada, uma segunda fita investiga a resistência às fluoroquinolonas e a outros medicamentos de segunda linha. Para bedaquilina, delamanida e linezolida, não há teste molecular disponível na rotina. Nesses casos, a bactéria precisa ser cultivada na presença de cada medicamento, em um teste fenotípico que leva semanas, devido à lenta multiplicação do bacilo. O método foi padronizado no IAL em um projeto financiado pela FAPESP e coordenado por Ferrazoli, concluído em 2024, e desde então integra a rotina do instituto. Ao tempo de cultivo soma-se o transporte entre os laboratórios, realizado uma ou duas vezes por semana. “Se a cultura cresceu numa segunda-feira, só vai ser transportada na sexta”, exemplifica a pesquisadora.

Os resultados são registrados em um sistema on-line do governo federal, acessado pelas unidades de saúde, que comunicam o diagnóstico ao paciente. “O principal gargalo está antes mesmo da chegada ao laboratório, já que o paciente demora a procurar atendimento e a amostra precisa ser coletada e transportada a tempo”, afirma Ferrazoli.

Atrás da bactéria

Uma das apostas para acelerar o diagnóstico é o sequenciamento do genoma completo da bactéria, recomendado pela OMS desde 2018. Em um único exame, é possível identificar mutações associadas à resistência a praticamente todos os medicamentos, rastrear a transmissão e saber se a pessoa adquiriu a resistência durante o tratamento ou já se infectou com uma cepa resistente. A interpretação dos genomas depende de um catálogo de mutações da OMS, cuja segunda edição, publicada em 2023, reuniu dados de mais de 52 mil isolados de 67 países, parte deles do consórcio internacional CRyPTIC, do qual o IAL participou. Mas o efeito de diversas mutações ainda é incerto, sobretudo para os medicamentos mais novos, e nesses casos o teste fenotípico continua necessário.

Países de alta renda e com poucos casos, como a Inglaterra, já oferecem o sequenciamento a todos os pacientes. No Brasil, a técnica ainda está restrita a projetos de pesquisa. O IAL tem três em andamento, entre eles um que avalia o sequenciamento direcionado, que analisa apenas os genes associados à resistência, e outro que dá continuidade ao sequenciamento de casos resistentes. No ICB-USP, o grupo de Guimarães desenvolveu um programa nacional para analisar os genomas. “Hoje existem poucas pipelines no mundo, e elas são todas desenvolvidas fora do país”, diz a pesquisadora. Para Ferrazoli, o custo do exame exige uma avaliação cuidadosa antes de sua incorporação à rotina, “para que seja custo-efetivo e venha trazer um benefício para o paciente”.

Enquanto isso, a busca por novos medicamentos avança lentamente. A maior parte das classes de antibióticos usadas hoje foi descoberta entre as décadas de 1940 e 1990, a partir de moléculas produzidas por microrganismos, e desde então as novidades têm sido raras. No laboratório de Dias, uma biblioteca com cerca de 600 pequenas moléculas sintéticas, chamadas fragmentos, é testada contra proteínas essenciais à micobactéria. Os fragmentos que se ligam a esses alvos servem de ponto de partida para o desenvolvimento de moléculas maiores, desenhadas com base na estrutura tridimensional das proteínas. “É um processo evolutivo das bactérias e a gente está correndo atrás dele”, resume o pesquisador.